藥物中的生物活性大分子物質，主要指多肽、蛋白質、核酸、糖類和脂類等生物大分子化合物，是細胞的組成成分。其中，多糖、蛋白質和核酸是由許多小分子構成的分子量很高的分子，稱為分子型大分子化合物；而脂類直接由許多原子組成，稱為原子型大分子化合物。本章僅闡述典型的、在疾病治療和預防中具有代表意義的多肽和蛋白質類藥物的劑型設計(dosage form design)。　　制劑工作者和制藥工業面臨的問題是如何設計出能夠安全、穩定和有效地轉運多肽和蛋白質藥物的給藥系統。因此多肽和蛋白質藥物的制劑技術研究顯得日益緊迫和重要。

　　一、處方前研究

　　多肽和蛋白質類藥物的給藥系統的設計取決于藥物的理化性質和生物學性質。包括分子大小、生物半衰期、免疫原性、構象穩定性、劑量要求、給藥部位和速率以及藥物動力學和藥效學性質，生理、藥理和毒理研究也很關鍵，還必須考慮任何雜質或藥物本身潛在的免疫原性。因為這些藥物相當強效，所以給藥速率必須非常精確。給藥方式對藥物發揮作用的影響也很大。對于一些規律性地調節人體功能的生物藥物，如后葉加壓索、降鈣素和黃體生成激素釋放激素(LHRH)，必須設計成脈沖給藥劑型而不是普通穩定持續地釋放藥物的劑型。
　　處方前研究的幾個關鍵內容是：藥物的穩定性，在常用溶劑中的溶解度，對光、熱、溫度、pH值以及對其它可能降解藥物的因素的敏感性，賦形劑(如防腐劑、抗氧劑、穩定劑和分散劑)對多肽和蛋白質類藥物穩定性和配伍性的影響。許多多肽類藥物沒有很強的結晶趨勢，常常以無定形粉末的形式存在，所以差示熱分析可能無法提供很多信息，而無定形粉末則可能會大量吸收水分，造成批與批之間水分含量不同。多肽和蛋白質類藥物具有兩性電離和等電點的性質，藥物在等電點時的溶解度最低等問題都是處方設計應考慮的問題。

　　二、藥物的自身聚集及其在容器表面吸附的性質

　　蛋白質分子例如胰島素自身可以形成二聚體、六聚體甚至是多聚體。胰島素分子的自身聚集作用是輸注泵系統長期使用的主要障礙。許多研究者發現。合適的附加劑可以減少胰島素的自身聚集，這些物質包括尿素、酸性氨基酸類(如天冬氨酸和谷氨酸)、丙三醇、EDTA、賴氨酸、Tris緩沖液及碳酸鹽緩沖液等。此外，對60種附加劑和
1125個處方的深入研究表明，非離子型表面活性劑Pluoronic F68也能有效地阻止胰島素的自身聚集。也有研究認為人胰島素比豬或牛胰島素容易聚集，酚類防腐劑加速胰島素的聚集，鋅胰島素比不含鋅的胰島素更穩定。
　　多肽和蛋白質類藥物具有吸附在玻璃或塑料等容器表面的趨勢。濃度低時藥物活性損失尤其嚴重。如果吸附是由于肽類分子與玻璃表面的硅烷醇基之間發生離子相互作用產生的，那么可以將玻璃進行甲硅烷基化。其它辦法包括加入載體蛋白如明膠，表面活性劑如月桂醇硫酸鈉，氨基酸以及氯化鈉等，但多量電解質的存在，又有可能使蛋白質沉淀和失活。

　　三、穩定性

　　穩定性問題在生物藥物制劑中較化學藥物中更為突出。以胰島素為例，改變蛋白質的一、二、三、四級結構，均可顯著影響蛋白質的生物學功能。圖6-1是胰島素的一級結構圖。

　　胰蛋白酶水解胰島素，可以去掉B鏈C端的8肽，剩余的43肽只有原來胰島素活力的1％，若將二硫鍵還原，使胰島素A、B兩鏈分開，則其生物活性完全喪失。可見B鏈C端8肽的某些氨基酸殘基以及二硫鍵是胰島素表現活力所必需。
　　研究胰島素分子中的功能基團與其活力關系表明，B22位精氨酸的胍基被結合后，活力只留下1％左右。而精氨酸被其他堿性氨基酸取代后，則仍有一定活力。由此看來，B22堿性側鏈對胰島素的生物學功能是很重要的。

　　四、多肽和蛋白質類藥物的體內藥動學研究

　　多肽和蛋白質類藥物的體內藥動學研究程序與其它普通藥物一樣，但是收集和分析實驗數據時必須非常謹慎，因為多數肽類和蛋白質藥物的半衰期都很短，有的只有幾分鐘甚至更短，而且藥物的代謝模式復雜。肽酶和蛋白酶的代謝可以發生在血管上皮、肝、腎以及其它非靶向組織甚至是注射部位。因為給藥劑量很少，且代謝物和降解產物可能與母體藥物結構非常接近，造成分析上的誤差。而且，如果代謝物也具有生物學活性，那么單憑母體藥物的藥動學研究不足以確定給藥方案。
　　對單劑量靜脈注射胰島素的藥動學模型報道不一，有人認為是一室、二室或三室線性動力學模型，電有人認為胰島素的體內藥動學屬非線性的。但總的來說，認為胰島素屬于線性動力學模型的觀點占主導地位。胰島素的人體消除半衰期為3.8～120min。
　　多肽和蛋白質類藥物的體內藥動學與藥效學之間的關系復雜而有趣。例如黃體生成激素釋放激素(LHRH)激動劑類似物的脈沖式給藥和連續給藥，所得效果相反。前者導致生育，后者導致不孕。許多生理功能調節劑例如后葉加壓素，必須進行脈沖給藥。因為穩定持續地釋放藥物使得受體快速脫敏，活性降低。而脈沖給藥則模擬正常的生理節律而有良好效果。
　　給藥時間有時也影響藥物的吸收量，例如經鼻給予受試者降鈣素時，血藥濃度隨給藥時間的不同而不同。午夜零時給藥，10min后血藥濃度比其它時間給藥高得多。

　　五、分析方法

　　長期以來，生物測定法一直是某些多肽和蛋白質類藥物檢查和效價測定的方法。但是普通生物測定法耗時而且結果變異大，不適合自動化的要求。近年已逐漸建立起專屬性更強的理化分析方法，包括紫外分光光度計法、高效液相色譜法、電泳法以及免疫分析法等較精確的生物測定法。
　　對于胰島素的效價測定，HPLC法被認為優于家兔法及小鼠血糖法。此外，HPLC法能夠區分豬、牛及人體胰島素，而且重現性好。對于需要進行穩定性加速試驗的胰島素或其注射液而言．HPLC法具有很強的分辨率，能夠測定其降解產物的含量，而這些是小鼠血糖法和免疫化學法不能做到的。
　　放射免疫分析法(RIA)具有靈敏度高、特異性強、精確度好、標本試劑用量少等特點，但是缺乏HPLC的高分辨率。此外還有快原子轟擊質譜法、放射受體分析法以及微量酶聯免疫法等。
　　由于多肽和蛋白質結構復雜，必要時應該將幾種方法聯用以得到更加可靠的數據。


第二節　緩釋或控釋注射給藥

　　一、多肽和蛋白質類藥物緩釋或控釋注射給藥的特點

　　多肽和蛋白質類藥物穩定性差，在胃腸道中易被水解，且存在能否被吸收的問題，故多使用注射劑。但是由于此類藥物的生物半衰期短，臨床應用時常常需要重復注射給藥，給患者帶來痛苦和負擔。為了減少給藥次數，減少事故發生率和重復注射引起的副反應。近年來多肽和蛋白質類藥物的注射用緩釋或控釋給藥系統發展很快。其中黃體生成激素釋放激素(LHRH)激動劑類似物的緩釋注射劑已有產品上市。在體內，LHRH是以脈沖方式由下丘腦分泌，作用于垂體釋放促性腺激素，導致生育。但是連續每天皮下注射卻能引起垂體膜的快速脫敏作用，抑制了促性腺激素的釋放，用于節育。臨床上也廣泛用于治療前列腺癌、乳腺癌、子宮內膜異位癥等。
　　多肽和蛋白質類藥物的緩釋注射劑常選用生物降解性聚合物材料制成微粒給藥系統。其優點是完全釋藥后不需外科手術將其取出，并能將藥物直接輸送到體循環。生物降解性聚合物中應用和研究得最多的是聚酯類。包括聚乳酸(PLA)，聚乙醇酸(PGA)及其共聚物PLGA。通過改變單體比例或聚合條件，可使聚合物釋藥性能長達數月甚至數年。另外聚合物的結晶度能明顯影響降解速度。PLA和PGA水解的最終產物是水和CO2，中間產物乳酸也是體內的正常糖代謝產物，故該類聚合物無毒，無刺激性，并具有很好的生物相容性，詳細介紹可參看本書二十六章生物降解聚合物。
　　當生物降解性聚合物制成微粒給藥系統用于輸送抗原和疫苗時，還能產生增效作用。例如卵清蛋白為一弱免疫原，腹腔或皮下注射其PLGA微粒比原蛋白所產生的免疫反應明顯得多，并且發現直徑小于6～7μm微粒可被各種巨噬細胞有效吞噬，卵清蛋白即被輸送到產生免疫反應的細胞中。故這種微粒在輸送抗原時，可誘發強大的原發和繼發免疫反應。又如葡萄球菌腸毒素B(SEB)的1％類毒素疫苗與PIA - PGA(50：50)制成的微粒(1～10μm和
20～50μm混合物)與游離類毒素疫苗相比，能顯著增加體循環抗類毒素IgG的量。
　　多肽和蛋白質類藥物從PLA-PGA微粒系統中釋放常常出現突釋效應(burst release)，即初始快速釋藥。這可能是吸附在微粒表面的藥物較多的緣故。例如白介素-2與PAL-PGA(50：50)制成微粒，顯示出突釋效應，隨后的
6～15天內釋放極少。

　　二、制備方法

　　1．O/W乳化溶劑揮發法

　　PLA-PGA微粒的制備方法很多，最常用的是O／W乳化溶劑揮發法。該過程為將聚合物溶于揮發性有機溶劑如二氯甲烷中，主藥溶解或混懸于同一溶液中，再將得到的混合物在含有乳化劑的水溶液中乳化。當O／W乳劑形成后，讓溶劑從已形成的微滴中揮散，從而得到固態載藥微粒。但是，多肽和蛋白質類藥物親水性強，且不溶于有機溶劑，藥物將以微晶碎片的形式包合在聚合物微粒中。而且，不溶性藥物會擴散至水相中，導致藥物在微球中的包封率下降，并容易產生突釋效應。

　　2．01/O2乳劑溶劑揮發法

　　應用01/O2乳劑溶劑揮發法制備微球可以提高多肽和蛋白質類藥物的包封率。01/O2型乳劑的外相為油相，內相為有機溶劑而不是水。在制備胰島素的乳酸低聚物微球時，可將聚乳酸和胰島素共同溶解在有機溶劑中，將此混合物在攪拌下逐滴加入含乳化劑的油相中乳化。待乳劑形成后，揮散有機溶劑，可得到微球。應用此法制備胰島素微球，包封率可達到85％以上。

　　3．液中干燥法

　　液中干燥法也是制備多肽類藥物微球的常用方法。例如，在制備醋酸亮丙瑞林(LHRH激動劑類似物)的PLA微球時，將內水相(醋酸亮丙瑞林的水溶液)恒溫至60℃。PLA溶解在二氯甲烷溶液中形成油相。在超聲攪拌下，將水相逐滴加入油相，形成W／O微乳。將此微乳冷至15℃以增加粘度。然后再在5000r／min的攪拌下，將此微乳通過直徑為1.5mm的噴嘴噴至含0.5％PVA的水溶液中，繼續攪拌2min形成W／O／W的復乳。升高溫度至30℃，在推進式混合器中緩慢攪拌2h，待二氯甲烷揮盡后就形成微球。應用此法能使藥物的包封率達70％。

　　4．噴霧干燥法

　　應用噴霧干燥法制備多肽類藥物微球時，溶劑系統具有重要作用。例如，在制備牛血清白蛋白的PLA微球時。丙酮、二氯甲烷、二噁烷、乙酸乙酯、硝基甲烷、丙亞胺、1，1，1-三氯乙烷和三氯乙烯等溶劑對微球的特征有不同的影響。當選用二氯甲烷、乙酸乙酯或硝基甲烷為溶劑時得到外形規則的微球，但是選用三氯乙烷、三氯乙烯、丙亞胺和二噁烷為溶劑時則得到凝聚的微球。當選用與水相混溶的溶劑來制備微球時，微球中蛋白質的抗原性大大下降(降低了50％)，但是二氯甲烷和乙酸乙酯對蛋白質的抗原性沒有產生不良影響。而且應用二氯甲烷和硝基甲烷制備的微球的突釋效應只有5％。可以認為二氯甲烷，乙酸乙酯和硝基甲烷是該系統用于制備蛋白質的PLA微球時供選擇的最佳溶劑。影響蛋白質微球性質的因素可能包括聚合物溶劑的沸點、蒸氣壓、與水相的相溶性以及表面張力等各種理化性質。有關微球制備的技術細節，讀者可參閱本書第二十二章。
　　多肽和蛋白質類藥物除了可以制成微粒給藥系統，還可以制成可注射的凝膠劑，也能起到緩釋作用。例如將
LHRH激動劑類似物與單寧酸鹽一起混懸在麻油中，緩慢加熱至125℃，同時在攪拌下加入硬脂酸鋁。當冷卻至室溫后就形成了觸變膠。皮下注射后起到延效作用。又如將胰島素包埋于由脂質體與膠原蛋白組成的基質中也能延緩胰島素的作用時間。

第三節　口服給藥


　　為了使用方便，數十年來人們一直在努力尋找適合多肽和蛋白質類藥物的非注射途徑。非注射給藥途徑包括口服、鼻腔、口腔、直腸、眼內、肺部給藥以及經皮給藥等。其中，口服給藥(oral delivery)的研究報道最為廣泛。

　　一、多肽和蛋白質類藥物口服給藥的特點

　　口服劑型是人們易接受的劑型，長期以來一直認為多肽和蛋白質類藥物在消化道中不僅易被破壞且難吸收，因此少有人從事多肽和蛋白質類藥物口服給藥的嘗試。自1979年Sterren等發現酶可穿過小腸壁后，人們開始研究多肽和蛋白質類藥物的口服給藥。但是到目前為止，大多數工作仍停留在動物實驗的水平。進展緩慢的原因之一是人們對該類藥物在體內吸收機制的探討尚未獲得實質性的突破，而且對口服生物利用度低的復雜性缺乏了解。
　　一般認為，多肽和蛋白質類藥物欲經胃腸道吸收達到有效治療濃度，必須克服三個障礙：①胃酸及各種蛋白水解酶的破壞；②腸道對大分子多肽及蛋白質幾乎不吸收；③肝臟的首過效應。已有許多努力，希望通過采取合適的隱蔽、保護及促進吸收等手段達到此類藥物口服有效的目的，內容包括：在設計藥物釋放系統的同時給予酶抑制劑、吸收促進劑或穩定劑；將藥物設計成定向腸溶的制劑、微乳或復乳劑、脂質體、毫微囊及微球等。

　　二、蛋白酶抑制劑、藥物吸收促進劑和穩定劑

　　1．酶抑制劑

　　多肽和蛋白質類藥物在胃液中首先被胃蛋白酶降解成氨基酸序列較短的肽。進入腸道后將進一步被胰蛋白酶、彈性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、羧基肽蛋白酶A等多種酶降解成氨基酸或由2～6個氨基酸組成的小分子肽。對抗酶解的措施包括加入蛋白酶抑制劑(proteinase inhibitor)和研制抗酶降解的前體藥物等。
　　早在1958年，Laskowski等研究了胰蛋白酶抑制劑對胰島素小腸吸收的影響。將胰島素與大豆胰蛋白酶抑制劑形成的絡合物與生育酚、碳酸鈣、淀粉及乳糖混合壓制成25IU／片的片劑，具有較好的降血糖作用。
　　當選用腸溶丙烯酸樹脂(Eudragit L100)制成胰島素微球時，分別將大豆胰蛋白酶抑制劑、抑凝乳蛋白酶素、Bowman-Birk酶抑制劑和抑肽酶等與胰島素分別包封于上述微球中。該微球在胃中不溶。大鼠口服上述微球后，發現抑酶譜廣的抑肽酶和Bowman-Birk酶抑制劑比對照組(不含酶抑制劑的胰島素微球)降血糖作用增加50％以上，統計結果差異明顯(P<0.05)；大豆胰蛋白酶抑制劑及抑凝乳蛋白酶素與對照組相比，統計結果差異不明顯
(P>0.05)。這個實驗說明酶抑制劑有助于提高肽類和蛋白質藥物的吸收，而且酶抑制劑的抑酶譜越廣，抑酶作用越強，促吸收作用也越強。
　　酶抑制劑的種類繁多，選擇何種酶抑制劑非常復雜。例如FOR-305雖然是一種強效胰蛋白酶抑制劑，卻不能促進胰島素從腸道吸收。又如將兩種凝乳蛋白酶抑制劑FK-448和抑凝乳蛋白酶素分別與胰島素合用后，前者能大大提高胰島素的血藥濃度，顯著降低家兔血糖，而后者卻沒有明顯效果。檸檬酸、乳酸和酒石酸能進一步增強凝乳蛋白酶抑制劑對胰島素吸收的促進作用。另外，在腸道的不同部位，各種蛋白酶抑制劑對胰島素的保護及促進作用也不同。

　　2．吸收促進劑

　　許多吸收促進劑(absorption enhancer)如表面活性劑能夠促進胰島素的口服吸收。它們能造成腸壁可逆性損傷而增加腸壁的通透性。在芐澤類表面活性劑中，Brij-58最為有效。膽酸及其堿金屬鹽、月桂醇硫酸鈉、癸酸鈉及水楊酸鈉等也具有較好的促進吸收作用。在C8～C18的脂肪酸及其衍生物中，含有C10鏈的癸酸、癸酸鈉及癸酸蔗糖酯的促進吸收效果最好。
　　混合膠束(mixed micells)能促進大分子例如肝素的吸收。這種促進吸收作用在結腸中比在小腸中更顯著。而且所需混合膠束的濃度也較低。
　　有些螯合劑如EDTA-Na2能與腸粘膜上一些活性離子如鈣離子等結合，造成膜通透性增加而促進藥物在胃腸道的吸收。
　　盡管吸收促進劑確實能夠促進藥物的吸收，卻很少有人確定其主要作用機制或者長期應用后的毒性反應。許多促進劑只是擾亂上皮細胞膜，雖然是暫時的，但是吸收促進劑周圍一些內源性分子也可能因此進入血液循環。“泄漏(1eakiness)”程度取決于吸收促進劑的種類及其濃度。部分吸收促進劑缺乏專屬性和選擇性，就不可避免地使一些內源性分子吸收入血。毒性反應只能通過長期試驗來評價，但是這類工作目前做得很少。可以預料如果腸道內源性酶被吸收就會產生臨床病理反應。因此必須對細胞生理學等方面進行深入研究，研制安全可靠的促進吸收系統，使得既不損傷上皮組織，又能專屬性地轉運藥物。

　　3．穩定劑

　　胰島素在胃腸道中容易聚集成六聚體，甚至是更高形式的聚合體。聚集程度與濃度、離子強度、溶劑和溫度等有關。胰島素的大小約1.2nm，六聚體則達到3.5nm，但是空腸粘膜孔隙只有0.7l～1.6nm。顯然六聚體不易通過空腸粘膜孔隙擴散。從熱力學角度上看，二聚體就已經不易通過空腸擴散吸收。將胰島素與十二烷基麥芽糖化物
(DDM)混合形成物理復合物，體外實驗表明胰島素與DDM的復合比為1：4時可以將胰島素穩定60天以上。在體內吸收研究中，配制50～150IU／ml的胰島素溶液，并分別加入3.2％～12.8％濃度范圍內的DDM，然后以胰島素50～150IU／kg的劑量經十二指腸導管對糖尿病家兔給藥。結果表明胰島素(50IU／kg)復合6.4％和12.8％DDM能產生顯著的降血糖作用。但是單純以50IU／kg給予胰島素時，降血糖作用不明顯。

　　三、前體藥物的應用

　　1．抗酶降解的前體藥物

　　將多肽和蛋白質類藥物制備成抗酶降解的前體藥物(prodrug)受到廣泛重視，體外實驗已取得一系列成果。對于一些小肽類藥物，將C端氨基甲酰化或形成醛酸復合物后。胰凝乳蛋白酶對它們的作用最弱。其它基團如N-羥甲基、N-2-苯并[C]呋喃酮基等不能抵抗胰凝乳蛋白酶的作用。因為多數多肽和蛋白質類藥物具有C端氨基，因此C端氨基用一些肽保護基團保護后，可減少胰凝乳蛋白酶對藥物的體內降解。選擇其它一些保護基與藥物結合，將能減弱另外一些酶類的作用。例如促甲狀腺素釋放激素(TRH)經a-羥基烷基化或N-a酰氧基烷基化后，其衍生物能完全對抗羧基肽酶的降解。具有C端脯氨酸氨基的肽被脂肪鏈酰基或酞基酰化后，對抗脯氨酸內肽酶降解的能力比原藥提高1.5～6倍。

　　2．改變油水分配系數的前體藥物

　　多數藥物從胃腸道進入血液循環的途徑足被動擴散，擴散過程需通過胃腸道粘膜屏障。由于多肽和蛋白質類藥物分子量大，脂溶性差，不利于通過生物膜進入血液循環。當這些藥物與親脂性基團結合后，產生比原藥親脂性更強的前體藥物，有利于提高其生物利用度。
　　研究較多的是促甲狀腺素釋放激素(TRH)。TRH分子中組氨酸末端的咪唑基團被不同種類的氯甲酸酯酰化后生成TRH前體藥物，這種前體藥物的脂溶性比TRH大得多。在體內可自動并定量地被轉化為TRH。體外實驗表明TRH前體藥物穿透腸粘膜已顯示較好結果，而且焦谷氨酰氨基肽酶對該前體藥物的破壞作用很弱。
　　免疫抑制劑環孢素(一種環狀結構的多肽分子)的油水分配系數很大(正辛醇：Ringers緩沖液 = 99l：1)，因此口服后吸收很不規則。將其轉化成具有一個自由氨基的異環孢素，增加了水溶性，生物膜穿透性優于環孢素。

　　四、亞微粒載藥系統

　　1．微乳和復乳劑

　　對于多肽和蛋白質類藥物乳劑的體內吸收機制研究，尚未見文獻報道。一般認為，乳劑能夠增加此類藥物的淋巴轉運，從而提高其生物利用度。
　　在對3名糖尿病患者長達6個月的治療中，應用了一種由胰島素、卵磷脂、單硬脂酸甘油酯、膽固醇、油酸及吐溫80等組成的口服脂質微乳，取得了滿意的治療效果。將胰島素制成復乳(W／O／W)，給小鼠按70IU／kg灌胃，以皮下注射胰島素生理鹽水溶液2.5IU／kg為對照，結果復乳灌胃組與胰島素溶液注射組療效相當。

　　2．毫微囊和微球

　　生物大分子可以通過M細胞(即膜上皮細胞)轉運進入血液循環。M細胞集中存在于淋巴濾泡上，形成集合淋巴結(peyer區)。該區域是人和動物小腸中與免疫有關的特定組織區域，占整個腸道粘膜的25％左右，其特點是能讓淋巴因子和一些顆粒進入循環系統。
　　M細胞的形態特征為，在細胞頂端的表面上有短而不規則的微型皺折；微絨毛和溶酶體的量均少；細胞質頂端有許多囊泡；有一個基本固定的細胞核。在成熟的M細胞中，頂端的細胞質變薄形成一個橋拱面，位于“中空”的細胞外空間之上(見圖6—2)。在此細胞外空間里常常可以發現淋巴細胞或巨噬細胞侵入。

　　通過M細胞可以將抗原轉運到腸道的淋巴組織中。一些研究表明，外來的分子如鐵蛋白。碳顆粒和辣根過氧化物酶(HRP)等從腸腔中被M細胞轉運到細胞外空間后，HRP等與淋巴細胞和巨噬細胞的表面結合，并被巨噬細胞攝取。抗原的濃度可能影響從腸腔到循環系統轉運的形式和機理。例如，低濃度的HRP被M細胞轉運。當濃度高時，則由吸收細胞和M細胞同時轉運。
　　另外，蛋白抗原、病毒和細菌等能夠穿過腸道的peyer區。例如影響鼠大腦和其它組織的病毒能夠通過M細胞穿過上皮屏障。霍亂弧菌經M細胞轉運后被淋巴細胞和巨噬細胞降解。經過peyer區的轉運很重要，因為它可能代表著刺激免疫系統的一個特殊途徑。
　　peyer區對不同材料構成及不同大小的微球及毫微球的攝取作用也不一樣。用聚交酯(polylactide)-糖甙聚合物為材料制成的微球，粒徑小于10um時被peyer區捕獲，其中小于5um的微球能通過腸系膜進入循環系統。而用聚苯乙烯混懸液進行大鼠口服實驗，結果發現小于3um的聚苯乙烯顆粒能聚集于peyer區域，最終經淋巴系統到達肝組織，顆粒越小進入循環系統的時間越短，數量越多。用聚氰基丙烯酸烷基酯為材料制備胰島素毫微囊，大鼠口服后第2～9天內血糖下降50％，以后血糖也被控制在一定水平。當大鼠口服12.5和50IU／kg胰島素微囊時，可降低大鼠血糖水平至50％～60％分別達6和20天。
　　微球和毫微囊提高藥物生物利用度的原因是多方面的。除了促進peyer區的吸收外，還包括微球空間位阻對包裹藥物的保護，微球材料防止胃腸道中酶與藥物的接觸等。

　　3．脂質體

　　脂質體與細胞膜親和力強，可以增加被包裹藥物透過細胞膜的能力。脂質體與細胞作用機理雖未完全闡明，但目前認為存在以下幾種方式：①吸附　有人認為這是脂質體與細胞作用的主要機制。由于脂質體與細胞表面的組成(如膜蛋白)相互作用形成一種穩定的吸附結合。因此在細胞表面附近釋放藥物后，造成藥物在局部高濃度，通過被動擴散而發揮療效。研究表明，陽電荷脂質體(含十八胺)吸附作用大于陰電荷(含磷脂酸)脂質體；②融合　融合系指脂質體膜與細胞膜在一定條件下相互融合，而藥物可以部分地釋放入細胞漿中；③內吞　系指脂質體進入體內后，被網狀內皮系統的吞噬細胞作為外來異物而吞噬，然后被溶酶體水解酶水解，釋放藥物作用于溶酶體或其它細胞器；④脂質交換　這是指脂質體與細胞膜上的類脂質相互交換。
　　將二乙胺基乙基葡聚糖與胰島素在水中混合并經過冷凍干燥形成復合物。此復合物較易被哺乳動物細胞攝取，還可防止胰島素降解，延長其在體內的半衰期。將此復合物用肉豆蔻酰卵磷脂、膽固醇、硬脂酰胺制成帶正電的脂質體，不僅提高了藥物包封率，且穩定性良好。以6IU／kg劑量，經大鼠十二指腸或結腸給藥，可使大鼠血糖下降12％或22％。
　　近年來對脂質體的研究有很大比例與免疫物質有關，如抗原-脂質體的口服給藥系統已引起了廣泛注意。脂質體包裹水溶性較大的抗原或合成抗原(肽片斷)。增強了Peyer區M細胞對抗原的攝取，然后引起較強的免疫應答，因此脂質體有可能作為免疫增效劑應用。
　　隨著合成抗原的進一步完善，大部分疫苗將采取口服給藥，因此脂質體用于制備疫苗的口服給藥系統將會得到較大發展。

　　五、腸道特定部位給藥系統

　　已有多篇報道證明，大腸可能是吸收多肽和蛋白質類藥物的最佳部位。因為藥物在這里可停留10～24h，消化酶的活性也較低，所以制備口服制劑時可以考慮使用腸溶衣和適當的釋放技術。
　　某些制劑可以在結腸定位釋藥。因為結腸的肽酶由結腸中細菌產生，而不是由細胞分泌產生，故結腸肽酶活性與小腸肽酶活性有質和量的差異。某些聚合物可以抵抗胃和小腸的降解，但在結腸中卻被結腸細菌分泌的酶水解，這一特性可用于設計在結腸中專屬性釋放藥物的給藥器。但制劑在結腸中轉運的個體差異大，一般要求制劑口服后4h內在結腸定位釋藥。
　　應用聚合物對胰島素微丸包衣，微丸進人大腸后衣層降解，藥物在大腸內釋放、吸收，產生明顯的降血糖作用。例如將8IU胰島素和20mg表面活性劑混合物(月桂酸鈉：鯨蠟醇  = 2：8)加花生油至100mg后裝入小的軟膠囊中，膠囊用具有pH依賴性的聚丙烯酸聚合物(Eudragit RS．L和S)包衣，大鼠體內研究結果表明口服給藥與對照組比較有顯著降血糖作用。
　　將胰島素裝在膠囊中，外包一層聚合物膜(該衣層由二乙烯偶氮苯加入偶氮芳香交聯劑后制得)，其在胃和小腸中不會被降解。只有在結腸中才被結腸細菌分泌的偶氮還原酶降解成芳香胺，膠囊破裂，藥物在結腸定位釋放。對糖尿病狗口服給予此膠囊，3小時后觀察到降血糖效應(血糖由4mg／ml降至2．9mg／ml)。
　　用丙烯酸、N，N-二甲基丙烯酰胺以及N-叔丁基丙烯酰胺與4，4′-二異丁烯酰胺偶氮苯交聯制成pH敏感凝膠。在胃內pH低時凝膠不膨脹，沿胃腸道向前傳遞，pH升高，凝膠逐漸膨脹使交聯鍵暴露，被結腸細菌分泌的偶氮還原酶降解，避免了藥物在胃及小腸中受到破環。體內外降解實驗顯示出很好的重現性。
　　多肽和蛋白質類藥物的口服給藥是藥劑學上迫切需要解決的問題。其中疫苗和小分子肽類藥物的口服給藥已取得很大進展，有些已能用于臨床。但是大分子的多肽和蛋白質藥物的口服給藥仍停留于動物實驗的水平，還遠不能符合臨床需要，穩定性和生物利用度的提高仍然是解決這一問題的關鍵。