隨著抗體藥物在癌癥、免疫調(diào)節(jié)等治療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，抗體產(chǎn)業(yè)已經(jīng)成為國(guó)際制藥行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)的焦點(diǎn),抗體藥物生產(chǎn)水平代表了一個(gè)國(guó)家生物技術(shù)的綜合發(fā)展水平。從1997年至2012年，抗體藥物市場(chǎng)從3.1億美元增至653億美元，16年間增長(zhǎng)了211倍。與此同時(shí)，抗體也是生物醫(yī)藥中技術(shù)難度系數(shù)最高、風(fēng)險(xiǎn)最大的產(chǎn)品。當(dāng)前，我國(guó)抗體產(chǎn)業(yè)普遍存在細(xì)胞系表達(dá)水平低、培養(yǎng)規(guī)模小、純化能力不夠等技術(shù)問題，產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)的落后限制了我國(guó)抗體產(chǎn)業(yè)的產(chǎn)能規(guī)模和行業(yè)發(fā)展。
    我國(guó)每分鐘約6人被診斷為癌癥，北京每天新發(fā)癌癥病例105例，上海每天新發(fā)病例150例……如今，癌癥一躍成為國(guó)人健康的“頭號(hào)殺手”。正因?yàn)榇耍?012年全球銷售額前10名的藥物中，以抗腫瘤藥物為核心的抗體藥物占據(jù)半壁江山，且市場(chǎng)增速勢(shì)頭不減。然而，令人擔(dān)憂的是，在抗體藥產(chǎn)業(yè)，我國(guó)的核心競(jìng)爭(zhēng)力仍顯不足。中國(guó)藥企應(yīng)如何開發(fā)抗體藥市場(chǎng)這座金礦，為更多的國(guó)人謀福祉？
    現(xiàn)狀：仍處“象牙塔”階段
    盡管，最早的抗體藥物可以追溯到1891年，但由于當(dāng)時(shí)人們對(duì)抗體所知甚少，因此，真正意義上的大規(guī)模使用是近30年的事。“作為一種生物藥，抗體藥物技術(shù)經(jīng)歷幾次大的技術(shù)突破，加之搭上人類基因組計(jì)劃的特快列車，目前已日臻成熟，并被用來治療惡性腫瘤、感染、血液或細(xì)胞外液疾病等重大病癥，逐漸受到世界各國(guó)關(guān)注。”國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局zhuanli局zhuanli審查協(xié)作北京中心醫(yī)藥部主任馬秋娟分析說。
    《報(bào)告》顯示，從1980年開始，抗體藥物全球zhuanli申請(qǐng)量一路攀升，截至2013年7月5日，全球涉及抗體藥物技術(shù)的zhuanli申請(qǐng)共計(jì)6.6295萬項(xiàng)，其中美國(guó)的zhuanli申請(qǐng)為3.9536萬項(xiàng)，占全球zhuanli申請(qǐng)總量的一半還多，遙遙領(lǐng)先于其他國(guó)家；其次是日本和歐洲，分別為8663項(xiàng)和4043項(xiàng)；中國(guó)排名第四，為3846項(xiàng)。而在抗體藥物領(lǐng)域的中國(guó)zhuanli申請(qǐng)中，國(guó)外來華申請(qǐng)約占60%，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)僅占40%。
    “總體看，我國(guó)在抗體藥領(lǐng)域有了長(zhǎng)足進(jìn)步，具有一定的技術(shù)儲(chǔ)備和產(chǎn)業(yè)規(guī)模，但相比美、日、歐，還有一定差距，在抗體藥市場(chǎng)上可謂是‘夾縫中求生存’。”馬秋娟指出。不僅如此，中國(guó)抗體藥的市場(chǎng)主體發(fā)育不足也讓馬秋娟甚為擔(dān)憂。《報(bào)告》同時(shí)顯示，申請(qǐng)量全球排名前20的申請(qǐng)人中，國(guó)外企業(yè)占2/3左右，其余為國(guó)外研發(fā)機(jī)構(gòu)等；而在中國(guó)，國(guó)外來華的前10名申請(qǐng)人全部為企業(yè)，而國(guó)內(nèi)前10名申請(qǐng)人中則僅有1家企業(yè)排名第八，其余均為高校和科研院所。
    國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局zhuanli局zhuanli審查協(xié)作北京中心醫(yī)藥生物發(fā)明審查部審查員朱鏡羲認(rèn)為，這表明我國(guó)抗體藥的市場(chǎng)主體缺少?gòu)?qiáng)有力的技術(shù)支撐，產(chǎn)學(xué)研缺乏銜接，抗體藥物技術(shù)發(fā)展仍處在“象牙塔”階段。
    熱點(diǎn)：抗腫瘤適應(yīng)證
    《報(bào)告》顯示，全球抗體藥物相關(guān)zhuanli涉及具體適應(yīng)證（應(yīng)用領(lǐng)域）的zhuanli申請(qǐng)共3.0421萬項(xiàng)，其中，涉及抗腫瘤的zhuanli申請(qǐng)14573項(xiàng)，治療免疫/過敏性疾病的zhuanli申請(qǐng)9358項(xiàng)，治療感染性疾病的zhuanli申請(qǐng)8110項(xiàng)，以上三者占其zhuanli申請(qǐng)總量的38%。
    與其他國(guó)家不同，中國(guó)在抗感染藥物領(lǐng)域的申請(qǐng)量，要大于免疫類抗體藥物的申請(qǐng)量。馬秋娟認(rèn)為，這從一個(gè)側(cè)面反映了我國(guó)在抗感染領(lǐng)域的研究較多。她特別提醒，“免疫類疾病使用抗體藥物治療應(yīng)是一個(gè)大的應(yīng)用趨勢(shì)”。
    在她看來，目前抗感染領(lǐng)域化學(xué)藥物成本較低，所以，該領(lǐng)域基本還是化學(xué)藥物占主導(dǎo)，抗感染的抗體藥物通常用于處理嚴(yán)重疾病，例如癌癥并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)的炎癥，現(xiàn)階段應(yīng)用相對(duì)較窄。“免疫類抗體藥發(fā)展前景良好，抗腫瘤抗體藥近十年來表現(xiàn)活躍，我國(guó)申請(qǐng)人可以適當(dāng)提高抗腫瘤免疫類和免疫類疾病抗腫瘤的抗體藥物研發(fā)力度。”馬秋娟表示。
    需要注意的是，抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）正成為抗腫瘤抗體藥物研發(fā)的新熱點(diǎn)和趨勢(shì)，其中，美坦素類ADC是近年發(fā)展較為迅速的一類ADC藥物類型之一。
    雖然，美坦素本身對(duì)腫瘤的治療并沒有益處，但近年來，這種化合物及其衍生物作為ADC中的“彈頭”藥物，已經(jīng)成為許多研究者關(guān)注的焦點(diǎn)。數(shù)據(jù)顯示，截至2014年3月，WPI數(shù)據(jù)庫(kù)中全球涉及美坦素偶聯(lián)抗體藥物的核心zhuanli申請(qǐng)共約385項(xiàng)，其中絕大多數(shù)申請(qǐng)來自美國(guó)。“美坦素在具體應(yīng)用上主要包括兩種衍生物，DM1和DM4，它們的碳鏈結(jié)構(gòu)長(zhǎng)度雖然不同，但都能通過二硫鍵與偶聯(lián)劑進(jìn)行連接。”馬秋娟指出，羅氏的抗乳腺癌新藥Kadcyla就是使用了其中的DM1，由曲妥珠單克隆抗體、交聯(lián)劑琥珀酰亞胺酯(SMCC)和DM1三部分構(gòu)成。
    令人擔(dān)憂的是，中國(guó)的美坦素類ADCzhuanli申請(qǐng)中，國(guó)外申請(qǐng)人的申請(qǐng)數(shù)量占大多數(shù)，伊繆諾金和羅氏公司在中國(guó)也進(jìn)行了大量的美坦素類ADCzhuanli布局，國(guó)內(nèi)僅有少數(shù)幾家企業(yè)或科研機(jī)構(gòu)提出了美坦素類ADC的zhuanli申請(qǐng)。“與國(guó)外申請(qǐng)人的情況相比，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人的數(shù)量以及申請(qǐng)量均有較大差距。”馬秋娟表示。