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近日從南開大學(xué)獲悉,該校元素有機(jī)化學(xué)國家重點實驗室陳弓教授課題組開發(fā)了一種強(qiáng)力環(huán)狀多肽化合物的化學(xué)合成方法,讓困擾化學(xué)界多年的“高難度多肽成環(huán)”反應(yīng)實現(xiàn)了高效、可控。作為環(huán)肽類分子合成化學(xué)領(lǐng)域的重要突破,該研究還為多肽類藥物開發(fā)提供了一種新穎的設(shè)計“工具”。相關(guān)研究成果發(fā)表在最新一期《自然·化學(xué)》上。
據(jù)介紹,與傳統(tǒng)的小分子化合物相比,由多種氨基酸單元串聯(lián)而成的多肽類化合物在構(gòu)建體積更大的分子構(gòu)架上有著獨特的優(yōu)勢和潛力,已知的環(huán)肽類化合物具有包括抗腫瘤、抗HIV、抗菌、抗瘧、安眠、抑制血小板聚集、免疫抑制等多方面的生物活性。既有研究表明,讓鏈狀的多肽“成環(huán)”可以在結(jié)構(gòu)堅固性、細(xì)胞跨膜性、代謝穩(wěn)定性等多個方面顯著提高多肽的成藥性。盡管在過去的幾十年里,環(huán)肽的合成化學(xué)已有了長足的發(fā)展,但仍有很大局限,如何讓這些“大個頭”的多肽分子“定形”為理想的三維結(jié)構(gòu)(環(huán)肽)并具有良好的藥理性質(zhì)還有著巨大的挑戰(zhàn)。
受環(huán)肽天然產(chǎn)物生物合成的啟發(fā),陳弓團(tuán)隊通過金屬催化對鏈狀多肽底物上原本非常惰性的烷基碳?xì)滏I進(jìn)行選擇性活化,并和帶有碘取代的芳香氨基酸側(cè)鏈進(jìn)行分子內(nèi)偶聯(lián)從而生成了各種環(huán)狀產(chǎn)物。該方法把鈀催化烷基碳?xì)滏I的活化反應(yīng)巧妙地運(yùn)用在復(fù)雜多肽的合成中,能“馴服”很多難以成環(huán)的鏈狀多肽前體,讓它們“乖乖”地關(guān)環(huán)。由于該方法采用了非常規(guī)的“碳?xì)滏I活化”合成策略,方法簡潔、高效,底物適用范圍廣,不僅克服了長期困擾“多肽成環(huán)”反應(yīng)的底物依賴性,還可高效制備了具有獨特“苯環(huán)支撐架”結(jié)構(gòu)的三維環(huán)肽骨架,為構(gòu)建體積各異的環(huán)肽化合物提供了一條嶄新的通用途徑,也為發(fā)現(xiàn)更多具有良好先導(dǎo)藥物活性新型環(huán)肽化合物,推動靶向多肽藥物研發(fā)打下了堅實基礎(chǔ)。