前言：本文為觀點(diǎn)性文章，讀者應(yīng)用辯證的思維，結(jié)合自己的特點(diǎn)理性閱讀。

多肽藥物是一個(gè)龐大的家族，也是比較有前景的發(fā)展方向之一。全球范圍內(nèi)，多肽藥物具有200多億美元的銷售市場(chǎng)，并且預(yù)計(jì)在2018年會(huì)突破250億美元。近年來(lái)，人們對(duì)多肽藥物的開(kāi)發(fā)已經(jīng)延伸多個(gè)疾病治療領(lǐng)域，包括抗感染、抗腫瘤、生理調(diào)節(jié)、疼痛、心衰、骨質(zhì)疏松、糖尿病、疫苗等等。然而大多數(shù)多肽藥物都具有直接口服無(wú)效、生物半衰期短、治療周期長(zhǎng)的特點(diǎn)，因此以改善患者順應(yīng)性為目的，對(duì)現(xiàn)有多肽藥物進(jìn)行二次開(kāi)發(fā)也是一件非常有意義的事。目前國(guó)外對(duì)多肽藥物的改良的思路一是注射產(chǎn)品長(zhǎng)效化，如制備多肽脂質(zhì)體、多肽微球、聚乙二醇修飾、融合蛋白或皮下植入，二是繞過(guò)注射，口服給藥、透皮給藥和吸入給藥等等。

PLGA微球

PLGA微球是最理想的緩釋注射劑載體，可實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)達(dá)數(shù)天至數(shù)月的持續(xù)釋放，PLGA微球也是多肽藥物二次開(kāi)發(fā)的最佳手段之一，目前已經(jīng)有多個(gè)產(chǎn)品上市，包括艾塞那肽微球、奧曲肽微球、帕瑞肽微球、亮丙瑞林微球和曲普瑞林微球，這些產(chǎn)品的市場(chǎng)效應(yīng)已經(jīng)不亞于新分子實(shí)體。筆者在此推薦Alkermers的Medisorb技術(shù)，其代表產(chǎn)品是納曲酮、利培酮和艾塞那肽。Medisorb是一種乳化法制備微球的技術(shù)，可根據(jù)包載藥物的不同，改變?nèi)榛に嚒edisorb技術(shù)也是非常值得引進(jìn)和仿制的技術(shù)，畢竟我國(guó)的多肽藥物市場(chǎng)龐大，一旦成功仿制或者技術(shù)引進(jìn)，不僅可對(duì)多個(gè)多肽產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)升級(jí)，還可以對(duì)一些精神病藥品，如利培酮、帕利哌酮、納曲酮等，進(jìn)行升級(jí)。此外，PLGA微球產(chǎn)業(yè)化難度比脂質(zhì)體更小，使用PLGA微球包載技術(shù)對(duì)現(xiàn)有的注射劑產(chǎn)品進(jìn)行制劑創(chuàng)新，也將會(huì)是未來(lái)10年我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)的主要方向之一。

植入劑

植入劑方面，最具代表性的藥物當(dāng)屬阿斯利康的戈舍瑞林、Endo的組氨瑞林以及ALZA的亮丙瑞林和賽諾菲的布舍瑞林，戈舍瑞林是一種PLGA的植入棒，植入后最長(zhǎng)可維持12周，而Endo的組氨瑞林的植入劑，使用的是體內(nèi)相容的高分子控制釋藥庫(kù)，植入后可維持一年。相較PLGA微球，植入劑可以達(dá)到更長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)釋放，但植入劑也存在自己的劣勢(shì) -- 有些產(chǎn)品需要定時(shí)取出。植入劑不僅是多肽藥物二次開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要方向，還是一種非常有潛力的長(zhǎng)效載藥系統(tǒng)，其可以對(duì)一些小劑量、短半衰期，長(zhǎng)治療周期的藥物進(jìn)行制劑改良。2015年幾個(gè)植入劑的主力產(chǎn)品銷售總額已近30億美元，但是國(guó)內(nèi)廠家布局較少，值得推薦。一旦植入技術(shù)被成功仿制或引進(jìn)，不但可對(duì)多個(gè)多肽藥物技術(shù)升級(jí)，還可以對(duì)性激素類產(chǎn)品進(jìn)行升級(jí)，如雌二醇、睪酮。

呼吸道給藥系統(tǒng)

包括鼻腔給藥和吸入給藥，呼吸道給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)消化酶和胃酸破壞，無(wú)肝首過(guò)效應(yīng)。鼻腔給藥的多肽藥物如布舍瑞林和去氨加壓素，吸入給藥的多肽如胰高血糖素和降鈣素。相比注射給藥，鼻腔和吸入給藥可以提高患者的順應(yīng)性，相比口服給藥，其起效更快、生物利用度更高，所以多肽藥物的呼吸道給藥也是一個(gè)值得關(guān)注的方向。

多肽脂質(zhì)體

國(guó)外已經(jīng)有米伐木肽(Mepact?)、谷胱甘肽脂質(zhì)體[1]問(wèn)世，脂質(zhì)體流感疫苗也已經(jīng)開(kāi)發(fā)成功(Inflexal? V，Switzerland 1997)，說(shuō)明多肽藥物的脂質(zhì)體開(kāi)發(fā)靠譜。筆者在此推薦Pacira的DepoFoam技術(shù)，根據(jù)Pacira官方的介紹，DepoFoam技術(shù)可載入多肽、蛋白和小分子藥物，實(shí)現(xiàn)1-30天的緩慢釋放藥物。盡管尚無(wú)使用DepoFoam技術(shù)的多肽藥物上市，但布比卡因脂質(zhì)體的成功說(shuō)明DepoFoam技術(shù)是非常有潛力的緩釋注射技術(shù)。一旦該技術(shù)被成功仿制或引進(jìn)，不但可以用在多肽上，還可以用于諸多抗癌藥、止痛藥的研究與開(kāi)發(fā)。

[1]谷胱甘肽脂質(zhì)體為保健品

PEG修飾

將PEG連接在蛋白質(zhì)或多肽的表面上，不但可以增加藥物的親水性，而且可以減少腎臟對(duì)藥物的濾過(guò)作用，同時(shí)還能掩蓋酶位點(diǎn)，降低生物降解速率，以達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的作用。PEG修飾技術(shù)在高分子領(lǐng)域已經(jīng)使用多年，最典型的是PEG修飾干擾素、PEG修飾非格司亭、PEG修飾促紅細(xì)胞生成素等，PEG修飾多肽方面，上市的案例是輝瑞的Somavert和武田的OMONTYS ，經(jīng)過(guò)PEG修飾后，Somavert的平均半衰期長(zhǎng)達(dá)74-172小時(shí)。PEG修飾GLP-1類似物是國(guó)內(nèi)廠家研發(fā)熱點(diǎn)之一，有多個(gè)廠家在此領(lǐng)域都有布局，典型產(chǎn)品是GLP-1類似物。

融合蛋白

將高穩(wěn)定性與高活性的蛋白分子與多肽類藥物融合，可以有效地提高多肽類藥物的穩(wěn)定性和活性。例如，酵母表達(dá)的血清白蛋白-干擾素-α 融合蛋白(HSA-IFN-α)在短尾猴體內(nèi)的半衰期就比單獨(dú)的 IFN-α 延長(zhǎng)了大約 18 倍[i]。目前上市的藥物中，最典型的是GSK的阿必魯肽和禮來(lái)的杜拉糖肽，二者都是一周一次的長(zhǎng)效GLI-1類似物。

脂肪酸酰化

脂肪酸酰化是諾和諾德的主攻方向之一，GLP-1方面，利拉魯肽和索瑪魯肽都引入了脂肪鏈，引入脂肪鏈的目的主要是增加藥物的疏水性，掩蓋DPP-4酶結(jié)合位點(diǎn)，降低腎排泄，提高生物半衰期。諾和諾德不僅將這種思路用在GLP-1類似物上，其長(zhǎng)效胰島素產(chǎn)品地特胰島素和德谷胰島素也是靠酰化引入脂肪鏈增加疏水性來(lái)實(shí)現(xiàn)緩釋的。

口服給藥

實(shí)現(xiàn)多肽藥物的口服給藥是多肽藥物二次開(kāi)發(fā)的終極目標(biāo)。然而要實(shí)現(xiàn)多肽藥物的口服化還有諸多挑戰(zhàn)。多肽藥物易被胃酸和消化酶破壞，因此如何避免藥物在胃腸道的降解只是第一道坎；第二道坎為如何促進(jìn)吸收的問(wèn)題，一般大于500的分子，吸收就比較困難，而多肽藥物分子量大多都為數(shù)千；第三道坎是如何解決首過(guò)效應(yīng)的問(wèn)題。正因?yàn)橐陨现T多問(wèn)題的存在，現(xiàn)有口服多肽藥物一般生物利用度較低，個(gè)體差異較大，存在安全隱患。當(dāng)然，這些坎并非不可逾越，目前分子量在2000以內(nèi)的產(chǎn)品已經(jīng)上市，如利那洛肽，分子量三千多的產(chǎn)品，如索瑪魯肽已經(jīng)做到三期臨床。

除以上手段外，國(guó)外也有公司在嘗試將部分多肽藥物做成透皮制劑，但缺乏成功的案例，本文不再贅述。總而言之，我國(guó)對(duì)多肽藥物的接受度高于全球平均水平，市場(chǎng)是樂(lè)觀的。但國(guó)內(nèi)的多肽藥物市場(chǎng)大部分被進(jìn)口藥品“霸占”，即便是部分產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了國(guó)產(chǎn)化，也因產(chǎn)品比較“初級(jí)”而缺乏競(jìng)爭(zhēng)力。原因在于大部分上市的多肽產(chǎn)品，須長(zhǎng)期注射給藥，沒(méi)有人愿意天天“打針”，甚至每天多次地“打針”，所以長(zhǎng)效制劑一上市，普通注射液就賣不動(dòng)了，例如曲普瑞林、亮丙瑞林；當(dāng)然也有部分產(chǎn)品因長(zhǎng)效制劑太貴，沒(méi)有納入醫(yī)保，老百姓“死撐著”用普通注射劑，如奧曲肽(注射微球售價(jià)高達(dá)一萬(wàn)元)，這樣的產(chǎn)品，長(zhǎng)效制劑一旦降價(jià)，或者國(guó)內(nèi)仿制成功，必定會(huì)納入醫(yī)保，短效制劑的“死亡”是不遠(yuǎn)的事；還有些產(chǎn)品，如艾塞那肽，盡管微球尚未進(jìn)入國(guó)內(nèi)，國(guó)際銷售數(shù)據(jù)就已經(jīng)說(shuō)明了一切。因此，諸多多肽產(chǎn)品都二次開(kāi)發(fā)的價(jià)值，對(duì)于有多肽產(chǎn)品的廠家可以考慮考慮，畢竟多肽產(chǎn)品研發(fā)難度較大，在別人還在搞合成研究時(shí)，咱已經(jīng)有批件生產(chǎn)了，但我們也需要珍惜自己的產(chǎn)品，如不升級(jí)，結(jié)果只有一個(gè)，那就是淘汰。對(duì)于大部分多肽藥物的二次開(kāi)發(fā)，PLGA微球是目前的首選，因?yàn)槲⑶虻募夹g(shù)壁壘小于脂質(zhì)體，風(fēng)險(xiǎn)小于口服和植入劑，國(guó)內(nèi)已有多個(gè)廠家獲了得技術(shù)突破。即便我們沒(méi)有實(shí)力突破，則可以從第三方引進(jìn)，引進(jìn)成本并不見(jiàn)得比自主開(kāi)發(fā)要高多少。制劑創(chuàng)新是平臺(tái)創(chuàng)新，可以在多個(gè)產(chǎn)品上獲益，以“照葫蘆畫(huà)瓢”形式對(duì)具有升級(jí)潛力的產(chǎn)品進(jìn)行一一升級(jí)，在此方面，有綠葉的微球研發(fā)管線可供參考。

在競(jìng)爭(zhēng)日趨激烈的時(shí)代大潮流下，我們已迷失了自己，跟著別人做“搶仿”、跟著別人做一致性評(píng)價(jià)、甚至跟著別人做“中國(guó)式的NME”開(kāi)發(fā)，在各式各樣的跟隨中，我們逐漸忘記了自己的特色，模糊了自己的優(yōu)勢(shì)，到頭來(lái)，國(guó)家藥政一變，大家都哭笑不得。其實(shí)在這種環(huán)境下，充分發(fā)揮我們的現(xiàn)有的優(yōu)勢(shì)，“劍走偏鋒“才是我們中小型企業(yè)的制勝之道。從正大天晴對(duì)甘草酸制劑的升級(jí)，到強(qiáng)生對(duì)利培酮的升級(jí)，到諾華對(duì)哌甲酯和雙氯芬酸的升級(jí)或許我們能看到，對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品的制劑升級(jí)是一件非常有意義，也是非常有價(jià)值的事。對(duì)于某些有潛力品種，我們又何必糾結(jié)于一致性評(píng)價(jià)的條條框框，直接產(chǎn)品升級(jí)做獨(dú)家品種豈不是更能占領(lǐng)市場(chǎng)？