1 多肽藥物國際市場

目前全球已經批準了近60個多肽產品上市（附詳見表一）。多肽市場方面，全球多肽藥物的市場已經超過200億美元，占醫藥品市場總分額的2%左右，但保持10%左右的高速增長率。按照2014年總銷售額排名，40億美元以上的有一個，20億美元以上的有三個，十億美元以上的有七個（附詳見表二）。

1.1 格拉替雷

格拉替雷于1996年獲FDA批準上市，用于多發硬化(MS)的治療。在眾多肽產品中，表現最好的當屬格拉替雷，格拉替雷2014年全球銷售額高達42億美元，占多發性硬化市場的20%。但隨著zhuanli的到期，以及MS重磅產品富馬酸二甲酯的競爭，格拉替雷的市場份額即將下滑。2015年全球MS藥品中銷售額已超過210億美元，但國內市場并不被看好，據文獻報道國內僅有3萬左右的MS患者，市場比較有限。

1.2 GLP類似物

GLP類似物包括GLP-1類似物與GLP-2類似物。GLP-1類似物主要用于二型糖尿病，已上市藥物包括埃塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、杜拉魯肽與阿必魯肽。而GLP-2類似物則用于短腸綜合征，目前只有替度魯肽上市。

 GLP-1類似物是目前研究比較熱門的多肽領域，肽鏈長度基本在31-44個氨基酸之間，結構內沒有二硫鍵。目前GLP-1類似物的熱賣品種主要是利拉魯肽與埃塞那肽，二者的銷售額之和已經超過30億美元，有分析師預計，GLP-1類似物在5年后的市場將會突破60億美元，本人覺得這個數據是比較合理的。從相關公司公布的數據來看，剛上市的杜拉魯肽、利司那肽和阿必魯肽在2015年的總銷售額已接近3.5億美元。未來五年，GLP-1類似物的銷售額將高速增長，因為這一類產品還可以與胰島素搭成復方銷售，也可以用于減肥，不僅如此，還有好幾個產品已經處于三期臨床，最值得關注的當屬NOVO的口服索瑪魯肽。

GLP-2類似物目前只有替度魯肽在銷售，在研項目也沒有近期上市的，由于是孤兒藥，市場競爭較小，獨家產品，笑著數錢。從夏爾（收購NPS獲得）公布的數據來看，替度魯肽2013、2014、2015年的銷售額分別為0.31、0.68、1.44億美元。

1.3 生長激素以及生長抑素及其類似物

生長激素和生長抑素是一對相反的物質，用于生長激素分泌失調引起的各種疾病的治療。生長激素和生長抑素都是比較老的產品，均有多個廠家在生產。據不完全統計，2014年生長激素的全球銷售額約28億美元，主要的生產廠家有羅氏、輝瑞、諾和諾德、默克雪蘭諾、禮來、ispen和住友。生長抑素方面，全球銷售額約為24億美元，主要產品是諾華的奧曲肽、輝瑞的PEG修飾生長抑素和ispen的蘭瑞肽。

1.4 促黃體生成素釋放激素類似物

這一類藥物主要用于治療前列腺癌、絕經后乳腺癌、中樞性性早熟及子宮內膜異位等疾病。主要產品有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、組氨瑞林和戈那瑞林。根據本人統計的數據，這一類產品在2008年以后幾乎進入平臺期，銷售額變化不大，2014年的全球總銷售額為48億美元。

1.5 其它多肽

除了以上產品外，多肽領域的暢銷產品還包括禮來的特立帕肽和艾爾建的利那洛肽。2015年特立帕肽的全球銷售額為14億美元，利那洛肽的全球銷售額近5億美元。特立帕肽的銷售額已近極值，而利那洛肽在2020年的預期銷售額可能突破20億美元。因為目前批準用于IBC-C的藥物僅有利那洛肽和魯比前列酮。僅在中國，IBC-C的患者就有1300萬，市場是很大的，而新的競爭對手Plecanatide，至少要到2017年下半年才會上市。

2 多肽藥物國內市場

有文獻報道，國內多肽總銷售額在2009年就已經達到194.79億人民幣，2006年至2009年的平均增長率高達20.68%[2]。 由于國內無官方公布數據，只能從樣本醫院的銷售數據進行分析。2014年，幾個主要多肽藥物的樣本醫院銷售額約為30億人民幣，其中胸腺五肽的樣本醫院銷售額為13.2億元，谷胱甘肽為5.8億元，奧曲肽銷售額為4.7億元、戈舍瑞林銷售額為3.4億元、亮丙瑞林銷售額為2.6億元、利拉魯肽銷售額為1971萬元、艾塞那肽銷售額為1940萬元、西曲瑞克銷售額為1492萬元、比伐盧定銷售額為948萬元、特立帕肽銷售額為508萬元、依替巴肽銷售額為27萬元[3]。

樣本醫院的數據僅供參考，從諾和諾德的年報中，我找到了利拉魯肽在大中華區（包括港澳臺）的銷售額，樣本醫院銷售額跟官方數據存在相當大的差距。2014年利拉魯肽的樣本醫院是1971萬元，但官方公布的是2.06億（根據各年的平均匯率轉換），相差了10倍。如果所有產品按照樣本醫院與真實數據相差十倍的方法計算，中國的多肽市場規模或許達300億人民幣。

3 研究中的多肽藥物

研究中的多肽藥物實在太多，本人無法一一統計。研發項目大多集中在抗癌、抗心力衰竭、糖尿病等三大領域，其它如骨質疏松、抑郁癥、抗過敏性休克、止痛、治療便秘和激素調節方面也都有相關的項目出現。本人重點統計了目前活躍在三期以后的多肽藥物共十個（不包括新制劑、新復方）。這些項目中，本人最看好Plecanatide，其次是Bremelanotide。據文獻報道Plecanatide的療效不亞于利那洛肽，副作用還比利那洛肽小（因不良反應停藥平均比例Plecanatide 約5%，而利那洛肽為8%），市場前景不可小覷。Bremelanotide是用于女性性功能障礙，雖已有氟班色林獲批，但氟班色林副作用較大，廣受爭議，這個藥能否代替氟班色林為廣大女性帶來福音，值得期待。活躍在三期臨床以后的多肽藥物詳見附表三。

4 多肽領域的機會與挑戰

仿制藥資源是非常有限的，3類藥的資源更是寶貴。搶仿已經是近幾年來最熱的詞，但搶仿的多為小分子藥物，大分子藥物卻無人問津，主要是原因難以突破的技術壁壘。目前國內銷售的多肽中，除谷胱甘肽、胸腺五肽、亮丙瑞林、奧曲肽能自主生產外，其余的都靠進口，進口產品占市場份額近80%。目前我國的多肽合成尚處于起步階段，國內能自主生產的那幾個產品也都是不超過10個氨基酸的短肽。多肽產品的研發不同于一般化藥，需要一點點積累，長期挑戰，如果還是按以前做三類藥那樣搞，很難搞出結果來。目前上市的多肽中，絕大部分都是40個氨基酸以下的短肽，生物發酵相比固相合成不具備優勢。固相合成多肽，難在在于雜質控制與純化生產。多肽合成一般工藝周期長，不像一般化藥三五步反應搞定，一般多肽合成都要經歷數十步化學反應，中間還可能要數次凍干、純化。說到純化，一看到就醉了，制備一開，乙腈按每分鐘幾升的速度流，所以雜質控不好，純化都搞不起。

目前最大的困難是懂得多肽合成技術的人太少，設備跟不上。做多肽需要的合成精英、純化與分析高手，制劑與工藝轉化能人缺一不可，這就是所謂的團隊。做多肽研發可以從10個氨基酸左右的短肽入手，循序漸進。目前國內企業研究最熱門的當屬GLP-1類似物，GLP類似物基本都是天然氨基酸，沒有二硫鍵，非常適合早期多肽研發公司。然而，有的肽鏈雖不長，但有兩三個二硫鍵，沒有經驗的單位就先放放吧，總之，多肽藥物是醫藥領域一座深埋的金礦，就看你想不想挖，怎么去挖了。 

[1]本文中涉及的多肽為3個氨基酸以上，100個氨基酸以下的單鏈肽，不包括肽類抗生素，芬凈類抗真菌藥，多肽疫苗，抗生素類抗癌藥，如博來霉素、阿霉素，以及環孢素等等。

[2]http://english.jl.gov.cn/Investment/Opportunities/Industry/MedicineandBiotechnology/201303/t20130313_1428628.html

[3]http://www.menet.com.cn/info/201512/20151224090848848_128351.shtml#opennewwindow