3.1 開發(fā)新的多肽類藥物資源

目前我國獲取活性多肽仍然是以人和動物來源為主，然而多肽類物質廣泛存在于各種生物體內，對其來源有待進一步拓寬。新的多肽類藥物資源的尋找可從以下幾方面考慮。

3.1.1 動物臟器等的進一步綜合利用在動物的臟器、組織內含有難以計數的不同類別的活性肽類物質，每種物質都具有特定的生理功能或活性。因此，目前已用于提制某種肽類藥物的原料，仍有進一步研究開發(fā)的價值。如提制胸腺素或胸腺肽的胸腺組織，還可從中提取淋巴細胞抑素等物質。對一些以前開發(fā)較少的臟器也可以進行新的開發(fā)，以發(fā)現新的多肽類來源。另外，還可利用不同生物同一類型組織獲得同種生物活性多肽，也可以擴大原料來源。

3.1.2 植物資源的充分利用由植物來源的活性多肽目前已引起人們的關注。我國已經從植物中通過酶解、分離、純化獲得了很多活性肽并開發(fā)為新藥和保健品，如從某些蔬菜、豆類、薯類、谷物等中制備了多種有發(fā)展?jié)摿Φ幕钚噪摹膫鹘y(tǒng)中藥材中制備活性肽也將是肽類藥物研究開發(fā)的方向。

3.1.3 昆蟲多肽的開發(fā)昆蟲是世界上最大的生物種群，除海洋之外，幾乎所有的生態(tài)環(huán)境都有昆蟲存在。研究發(fā)現，當昆蟲受到外來病菌的侵襲時，體內會產生大量的抗菌肽，這些抗菌肽可以迅速殺滅病菌。到目前為止，在昆蟲中已發(fā)現大量的抗細菌肽、抗真菌肽以及既抗細菌又抗真菌的抗菌肽。這些抗菌肽對病毒、原蟲及癌細胞也有作用，并且對高等動物的正常細胞無毒害作用。

3.1.4 海洋生物資源的利用海洋是一個蘊藏著許多生物活性物質的寶庫。地球上的生物資源有約80%存在于海洋，其中約有50萬種動物，13 000余種植物，因此開發(fā)海洋多肽類藥物大有可為。

3.1.5 微生物資源的利用微生物種類難以計數，不同種類的微生物代謝各異，因此微生物是產生生物活性物質的源泉，包括活性肽，如在臨床上廣泛使用的免疫抑制劑環(huán)孢素就是微生物產生的多肽。微生物是取之不盡的多肽源泉，特別是氨基酸殘基經過修飾的多肽。

3.2 利用現代生物技術進行多肽類藥物的生產和改進

通過10多年的跟蹤研究與創(chuàng)仿相結合的開發(fā)階段，目前我國的生物技術藥物研究已開始步入自主創(chuàng)新時期，尤其是利用現代生物技術生產多肽類藥物將成為我國今后多肽類藥物生產和改進的主要途徑，具體有以下幾個方面。

3.2.1 新型活性肽突變體的研究為了改變天然活性肽的某些性質，通過基因定位突變的手段對其結構進行改造，已經獲得的突變體有人降鈣素突變體、重組水蛭素突變體等。通過定位突變可以達到增強藥物的穩(wěn)定性與生物活性，降低不良反應等目的。

3.2.2 融合蛋白的研究目前研究制備的融合多肽有：水蛭素12肽/尿激酶融合蛋白，具有溶栓和抗栓的雙重功能;穿膜肽HIV-Tat49-57/CTL 表位融合多肽疫苗，穿膜肽HIV-Tat49-57可將人黑色素瘤分化抗原MART-1 的HLA-A2 限制性CTL 表位多肽攜帶進入活細胞;作用于HIV包膜蛋白亞基gp41的多肽類融合抑制劑，具有抑制HIV 與靶細胞融合的活性等。

3.2.3 克隆天然活性肽基因、重組表達新的多肽類藥物已表達獲得人胰島素、南瓜胰蛋白酶抑制劑I、人紐表位肽12、人心鈉肽等。克隆天然活性肽基因、重組表達新的多肽類藥物仍將是多肽類藥物產業(yè)化的主要方向之一。3.2.4表面展示技術在多肽類藥物研究中的應用表面展示技術是一種新的基因操作技術，它使表達的外源肽以融合蛋白的形式展現在噬菌體或細胞表面，其總體稱為表面展示庫。在展示庫中每一個噬菌體粒子或細胞只展示一種序列的外源肽，表面展示術將被展示的多肽與其基因聯(lián)系在一起，構成龐大的構象庫，從中可以選擇出具有特定功能的多肽。這些多肽可能根本不存在于自然界，或是野生型多肽經改進性能后的突變體。針對藥物作用靶目標的特點在這一構象庫中進行有效篩選，從而選出優(yōu)良的多肽進行研究和開發(fā)。

3.2.5 利用酶工程生產多肽類藥物酶工程是利用酶的催化作用進行的物質轉換技術，是將酶學理論與化工技術結合而成的新技術。采用酶工程生產的多肽類藥物需通過固定化動物細胞來降低生產成本，這對于通過酶解蛋白質以生產活性肽的產業(yè)降低生產成本非常重要。

3.2.6 利用植物細胞工程開發(fā)研制多肽類藥物近年來從植物中獲得天然活性多肽成為多肽類藥物的一個新的重要來源，隨著植物基因工程的發(fā)展，以植物細胞培養(yǎng)技術為基礎生產天然的多肽類藥物,特別是稀有植物產生的活性肽大有可為。

3.2.7 利用轉基因動植物生產多肽類藥物利用轉基因動植物生產多肽類藥物已經引起國內外學者的高度重視，目前已經利用轉基因煙草生產了紅細胞生成素，并利用轉基因蘿卜生產了干擾素。利用轉基因動植物生產多肽類藥物生產多肽類藥物產量高，成本低，利用無土培養(yǎng)植物的根分泌表達活性多肽值得重視。

3.2.8 利用組合化學與藥物高通量篩選相結合的技術開發(fā)多肽類藥物組合化學技術使一次合成成千上萬的多肽成為可能，藥物高通量篩選又可從成千上萬的化合物中快速篩選出具有特殊生物活性的化合物。將組合化學技術與藥物高通量篩選技術相結合，仍將是多肽類藥物開發(fā)的重要途徑。

3.3 多肽類藥物的新劑型和新型給藥系統(tǒng)的研制

多肽類藥物相對分子質量較大，脂溶性差，難以透過生物膜，一般只能注射給藥。但注射給藥,尤其是需要頻繁給藥的藥物，對患者來說是很不方便的。因此，在解決普通多肽類藥物注射劑的穩(wěn)定性問題的同時，其非注射劑型的研制也是我國醫(yī)藥產業(yè)尋求創(chuàng)新的一條出路。多肽類藥物非注射途徑可以分為肺部途徑、黏膜途徑(鼻腔黏膜、口腔黏膜等)、透皮途徑、口服途徑等，每一種給藥途徑均需要研制與之相適應的制劑或給藥系統(tǒng)。