固相法合成環肽是在樹脂上環化，然后脫落下來，因而避免了分子間的二聚和多聚體的形成。近年來隨著較溫和的正交保護策略的發展和有效的縮合試劑的出現以及分離手段的不斷發展，越來越多的人傾向用固相法合成環肽，尤其是用于中環肽的合成。固相合成常用MBHA，Oxime 和PAM 等樹脂。氨基酸的側鏈(如Asp，Glu 的側鏈羧基;Ser，Thr等的側鏈羥基)及羧端均可通過縮合反應固載在樹脂上，若按氨基酸的C端固定在樹脂上的方式可以分為三種：(1)頭/尾錨定。一般利用C端的羥基將肽鏈結合在樹脂上，然后脫去N端保護，游離的氨基進攻接在樹脂上的C末端，成環的同時目標環肽從樹脂上脫下。(2)側鏈錨定。主要是將肽鏈的側鏈連接在樹脂上，待目標環形成后用相應化學方法脫下。