由于環肽在自然界中的含量很低，早期對環肽化學結構和活性類似物研究的需要促使科學家們著手研究環肽的化學合成[11]。根據環肽的環合方式又分為首尾相連環肽(Head-to-tail)、側鏈和側鏈相連環肽(Sidechain-to-sidechain)、側鏈和端基相連環肽(Sidechain-to-end)、含二硫橋的環肽(Disufide-bridge)、以及含有其他橋連結構的環肽。

按照合成方法來分，主要有液相合成法和固相合成法。溶液法是經典的合成方法，線型肽成環屬于分子內反應，為避免發生分子間反應生成線性或環狀的二聚和多聚體，一般在高度稀釋的溶液(10-3~10-4mol/L)中進行溶液法合成環肽可直接反應，即將脫保護后的線型肽前體直接在縮合試劑的縮合下成環，也可先將一端(一般為C端)活化，然后成環。C端活化成環常用的方法有活潑酯法、疊氮法和混合酸酐法等。溶液法合成主要用于合成首尾相連的環肽。隨著固相合成技術的日趨完善，由于其反應不需在高度稀釋的溶液中進行，過量的縮合試劑及副產物可通過洗滌與過濾除去等一系列優點，使得大家越來越傾向于固相法合成環肽，尤其是中環肽的合成。